Vào thời điểm khăn này, những viễn cảnh mới lại làm cho Pyrros phân tâm. Người Sicilia ngỏ ý dâng nộp các thành phố Syracuse, Leontini, Agrigentum nếu Pyrros chấp nhận chỉ huy quân đội Sicilia chống quân xâm lược Carthage và lật đổ chế độ cai trị tàn bạo.[17] Cùng lúc đó, Pyrros nhận tin quân Gallia đã đánh bại quân Macedonia, giết cả vua Ptolemaios Keraunos. Đây là cơ hội để Pyrros chiếm lại Macedonia; nhưng cuối cùng, Pyrros quyết định chiếm Sicilia vì vùng này gần Tarentum và sẽ là bàn đạp dẫn đến những vùng đất giàu có ở Bắc Phi.[19] Pyrros hoãn lại chiến dịch Tarentium, chỉ để lại một đội quân đồn trú ở Tarentum do Milo chỉ huy.[20] Người Tarentum đòi Pyrros phải hoặc là chấm dứt chiến tranh với La Mã hoặc là rút binh đoàn này về, nhưng Pyrros bắt dân Tarentium câm miệng và đợi đến khi ông ta quay lại. Sau đó, Pyrros vượt biển sang xâm lược Sicilia.[19] Hầu hết các thành phố Sicilia đều mở cửa cho quân Hy Lạp kéo vào.[17]

Năm 278 TCN, Pyrros đã trục xuất được quân Carthage khỏi phân nửa hòn đảo. Kế đến, Pyrros thúc quân đánh chiếm Eryx, pháo đài kiên cố nhất của quân đội Carthage[22][23]. Theo sử cũ, quân Carthage đại bại và Pyrros làm chủ hầu hết Sicilia.[22] Trong những dân tộc ở đất Ý khi đó có người Mamertum rất hung hãn và thiện chiến, thậm chí họ còn bắt nhiều người Hy Lạp phải cống nạp cho. Tuy nhiên, Pyrros đã bắt giữ và giết sạch những người thu cống vật, đồng thời đánh phá lãnh thổ người Mamertum và hạ được nhiều thành trì của họ.[23] Sau đó Pyrros tung quân đánh Lilybaeum, thành lớn cuối cùng Carthage ở Sicily. Dân Carthage xin đình chiến như Pyrros cự tuyệt.[17][20] Quân Carthage đã đẩy lui các cuộc tấn công của Hy Lạp vào Lilybaeum, làm dân Sicilia không còn tin tưởng vào Pyrros.[17][20]

Sau thất bại ở Lilybaeum, Pyrros bèn tính chuyện bành trướng vào châu Phi. Pyrros bấy giờ đã có nhiều chiến thuyền nhưng thiếu lính thủy. Để chiêu mộ thủy quân, Pyrros dùng những biện pháp tàn nhẫn để bắt người Sicilia làm lính thủy cho mình. Đồng thời Pyrros tuyên bố lập chế độ độc tài quân sự cai quản Sicilia.[24] Người Sicilia hết sức phẫn nộ, họ kích động các thành phố đồng loạt nổi dậy và cầu cứu các cựu thù như Carthage và Mamerthum.[23] Chính phủ Carthage lập tức xua quân tấn công Pyrros, nhưng bị đánh tan. Song chiến thắng này của Pyrros đã không làm dân Sicilia thiện cảm với ông ta hơn.[25][26] Khi Pyrros nhận được những bức thư khẩn cấp của dân Samnium và Tarentum báo rằng quân La Mã đã đánh bại họ, vua Ipiros quyết định trở lại đất Ý. Lúc xuống thuyền, Pyrros chỉ vào Sicilia và nói với các tướng:[23]

Trên đường rút, Pyrros bị quân Carthage và Mamertum truy đuổi dữ dội. Hạm đội Carthage đã đánh đắm 70 chiến thuyền của Hy Lạp. Khi Pyrros và số quân còn lại lên bờ, quân Mamertum gồm 1 vạn người cũng đã vượt biển sang và chặn đánh quân Hy Lạp. Pyrros đánh trả quyết liệt và buộc người Mamertu, phải rút lui. Trong cuộc chiến này Pyrros bị kiếm chém ở đầu và được đưa về cứu chữa ở hậu phương. Một chiến binh to khỏe nhất và được trang bị tốt nhất của Mamertum xông lên thách đấu với Pyrros. Không để ý đến lời khuyên của thầy thuốc và đám tùy tùng, Pyrros lao qua đám đông chiến binh bảo vệ và bằng một nhát kiếm dũng mãnh, ông đã chém đứt đôi người khổng lồ suốt từ đỉnh đầu đến chân. Khi chứng kiến sức mạnh kinh khủng của nhát chém này, người Mamertum phải bỏ chạy. Từ đây Pyrros rút lui an toàn về Tarentum.[17][20][23]